рекомбинантный интерферон альфа-2Ь В ВИРУСОЛОГИИ И онкологии Интерферон был открыт английскими учеными Isaacs и Lin - denmann в 1957 году как белок, индуцирующий устойчивость клеток к различным Вирусам. Он образуется в организме при вирусных инфекций и защищает человека от их дальнейшего развития. В тех же случаях, когда продукция интерферона ос - лабляется, развиваются тяжелые формы болезней, часто пере - ходящие в хронику. Альфа-2 интерферон обладает также широ - ким модулирующим действием на иммунную систему, нормализует ее при различных нарушениях. Благодаря генноинжейерной технике рекомбинантных молекул гены интерферонов человека были клонированы в бактериях, что позволило получать различ - ные интерфероны человека в количествах, достаточных для ис - пользования их в качестве лекарственных средств. Интерферо-ны, получаемые из бактерий, называют рекомбинантными.

Лаферон - это первый отечественный рекомбинантный аль - фа-2Ь ингерферон, технология получения которого разработана в Институте молекулярной биологии и генетики НАН Украины. Принципиально Лаферон является аналогом Интрона А (США), Роферона А (Швейцария), Реальдирона (Литва) и других генно - инженерных рекомбинантных альфа-2 интерферонов. Однако технология суперсинтеза Лаферона, в отличие от всех перечис - ленных аналогов, позволяет получать его в максимально прибли - женном к природному интерферону виде, тогда как в аналогах имеется примесь олигомерных форм, отсутствующих в приро - дном интерфероне.

Состав. Активное вещество: интерферон альфа-2Ь, высоко - очищенный белок, содержащий 165 аминокислот, с молекуляр - ной массой приблизительно 18 000 дальтон. Его получают по фагозависимой генноинженерной биотехнологии в клетках Es - cherichia coli. Препарат выпускается в виде лиофильно высушен - ного порошка в ампулах. Вспомогательные вещества: 1 ампула содержит 9 мг хлорис - того натрия, 0,025 мг калия фосфорнокислого однозамещенно - го, 0,362 мг натрия фосфорнокислого двузамещенного и 5 мг полиглюкина. ' Раствор для введения приготовляется путем добавления 1 мл воды для инъекций.

Действие. Интерферон является природным, естественно продуцируемым в организме и абсолютно для него необходи - мым агентом с уникальными свойствами. Изучение механизмов действия интерферона показало, что оно исключительно многообразно. В этой связи следует особо отметить, что первоначально существовало, казавшееся совер - шенно очевидным, представление об ограниченности действия . данного препарата лишь на определенные иммунные процессы в рамках клеток и тканей иммунной системы. Однако постепен - но это представление под напором огромного эксперименталь - ного материала менялось, стало ясно, что интерферон обладает одновременно универсальным для всех клеток и тканей челове - ка, и в то же время специфическим для каждого их типа, мно- гопрофильным регулирующим эффектом. Это достигается за счет стимуляции одних и подавления дру - гих ключевых для клеточной регуляции систем-посредников.

А поскольку для каждого типа клеток одна и та же система-пос - редник взаимодействует с тканеспецифичными системами не - посредственного ответа (белоксинтезирующими, ответственны - ми за деление, деградацию макромолекул и т. д.) то конечный результат оказывается специфическими избирательным. Этим достигаются казалось бы вэаимоисключающиеся по своей на - правленности противоположные результаты. Так, например, ин - терферон блокирует рост опухолевых клеток определенных ти - пов, т. е. препятствует клеточному делению, и в то же время сти - мулирует заживление ран, т.е. способствует клеточному делению. Объяснение здесь в том, что системы-посредники чув - ствительных к интерферону опухолевых клеток и нормальных, активируясь этим регулятором, влияют на различные последую - щие события, т. к. сами клетки (опухолевые и нормальные) раз - ные, и цепи процессов обмена веществ в них регулируются не- одинаково. Вследствие такого широкого регуляторного, фактически как общеорганизменного, так и конкретного, строго специфическо - го действия, интерферон оказывается высоко эффективным при различных патологиях.

Экспериментально в лабораториях мира и клинически при практическом применении на больных продемонстрированы сле - дующие активности интерферона: 1. Антивирусная. 2.Иммуномодулирующая. 3. Противоопухолевая. 4. Влияние на дифференциацию клеток (незрелые клетки дифференцированные клетки). 5. Регуляция роста клеток. 6.Детоксицирующая. 7. Антимутагенная. Более конкретная информация об этом изложена в специаль - ной нижеследующей справке.

КРАТКАЯ СПРАВКА ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ Лаферон, как и природный лейкоцитарный интерферон, об - ладает антивирусной, противоопухолевой и иммуномодулирую - щей активностями. Антивирусная активность интерферона осу - ществляется через индукцию определенных клеточных белков, которые угнетают размножение вируса. Механизм угнетения репликации вирусов интерфероном до конца не ясен.

Описаны два индуцибельных ферментативных пути, которые вовлечены в процесс угнетения репликации вирусов через нарушение тран - сляции вирусной рибонуклеиновой кислоты (РНК). В одном из этих вариантов интерферон индуцирует синтез специального фермента (2', 5'-олиго-А-синтетазы), который активируется двуспиральной РНК (вирусной) и катализирует синтез коротких олигомеров адениловой кислоты. Эти короткие олигомеры(три - меры и тетрамеры), активируют эндонуклеазу, называемую L или F, которая расщепляет вирусную мРНК. Второй путь осуществления антивирусной активности интер - ферона реализуется через другой индуцибельный фермент, ко - торый называется протеинкиназа Р1. Этот фермент также акти - вируется двуспиральной РНК и катализирует фосфорилирование эукариотического инициирующего фактора (elF-2a).

Фосфори - лирование фактора elF-2a блокирует дальнейшую инициацию Трансляции, что в итоге блокирует вирусную репликацию. Системы 2', 5'-олиго-А-синтетаза и Р1 протеинкиназа явля - ютья основными известными сегодня механизмами, через кото - рые интерферон угнетает вирусы. Но уже описаны и другие до - полнительные компоненты, которые принимают участие в про - цессе угнетения вирусной репликации. Например, белок Мх, который угнетает транскрипцию геномов некоторых вирусов. Кроме индукции синтеза ферментов, которые угнетают раз - множение вирусов, интерферон оказывает воздействие на ши - рокий спектр клеточных функций. Биологическое воздействие интерферона является комплексным. Оно включает угнетение клеточного роста, воздействие на дифференциацию.

Значитель - ный эффект интерферон оказывает на иммунную систему: он усиливает экспрессию антигенов гистосовместимости на кле - точной мембране, В-микроглобулина, естественную киллерную активность лимфоцитов, антителозависимую цитотоксичность, супрессирует угнетение антиген - и митоген-индуцибельных лей - коцитов. Основой всех этих эффектов является индукций интер - фероном экспрессии клеточных генов, которые в норме заре- прессированы. Эта индукция, которая часто тканеспецифична, ведет к экспрессии белков, которые, в зависимости от типа кле - ток, или стимулируют, или угнетают клеточную пролиферацию, дифференциацию, а также иммуномодулирующее взаимодейст- вие клетка-клетка. Сейчас установлено, что интерфероны явля - ются цитокинами, которые передают регуляторный сигнал меж - ду клетками, секретируясь из одних клеток, связываются со спе - цифическими рецепторами других клеток, активируя тканеспецифическую транскрипцию генов, которые кодируют белки, регулирующие клеточный рост и/или иммуномодулирую - щие функции.

Интерфероны влияют на структурные клеточные компоненты, индуцируя некоторые цитоскелетные белки и усиливая органи - зацию микрофиламентов и перераспределение расположенного на поверхности клеток фибронектина. Имеется доказательство того, что комплекс интерферон-рецептор связывается с цитос- келетным матриксом. Влияние интерферонов на дифференциацию и дифференци - альные функции представляет интерес прежде всего потому, что они угнетают одни функции и усиливают другие. Интерфероны индуцируют дифференциацию лейкозных клеток в макрофаги и гранулоциты, стимулируют дифференциацию миелоидных лей - козных клеток и эритроидных клеток, а также созревание В кле - ток до иммуноглобулин-секретирующих. Интерфероны промоти - руютмиогенез в миобластных культурах. Они также усиливают экспрессию В-клеток, антигенов дифференциации эндотелиаль - ных клеток и антигенов Ly-6.

Похоже, что многие противоопухо - левые эффекты интерферона связаны сего способностью мо - дулировать дифференциацию. а-интерфероныкак цитокины характеризуются следующим: они индуцируют экспрессию антигенов 1 класса МНС (главный комплекс гистосовместимости.от англ. Major histocompatibility complex), угнетая пролиферацию предшественников гемопоэти - ческих клеток, имеют последовательность, подобную некоторым гликопротеинам, которые обеспечивают реакцию связывания между лимфоцитами, моноцитами и гранулоцитами. Интерферо - ны играют также большую роль в процессе эмбриогенеза. Экспериментально показано, что интерферон обладает анти - мутагенным действием, а также снимает интоксикацию при об - лучении и химиотерапии. Механизмы этих способностей интер- ферона изучаются. Кроме того описана его способность ускорять заживление раневых поверхностей. Проведено токсикологическое изучение Лаферона, исследо- ваны эмбриотоксические свойства, аллергизирующее и иммуно - токсическое действие, мутагенная и ДНК-повреждающая актив - ности, а также канцерогенное действие. В перечисленных иссле - дованиях не выявлено повреждающего действия препарата Лаферон на основные органы и системы.организма подопытных животных (мыши, крысы, кролики, собаки, обезьяны).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика альфа-интерферона изучена достаточно хорошо. После внутримышечной или под - кожной инъекции интерферон обнаруживается в сыворотке кро - ви через 3 часа, максимальная концентрация интерферона до - стигается через 6 часов, сохраняется в кровяном русле - 24 часа. При ежедневной инъекции интерферона в дозе 3 млн. ME он постоянно определяется в крови в количестве 80-300 МЕ/мл. При внутривенном введении интерферон в крови появляется че - рез несколько минут, но через 1-2 часа уже не определяется. Основным путем элиминации являются почки, в меньшей степе - ни в этом процессе участвует печень.

Показания. Лаферон может быть применен в комплексной терапии взрослых и детей при: - - остром и хроническом вирусном гепатите В и других вирусных гепатитах; - острых вирусных, бактериальных и смешанных инфекциях, в том числе у новорожденных; - острых и хронических септических заболеваниях вирусной и бактериальной природы, включая дессиминированные формы острого и хрониосепсиса; - герпетических инфекциях различной локализации: опоясывающий лишай, множественные кожные герпетический высыпания; генитальная герпетическая инфекция; герпетические кератоконъюнктивиты и кератоувеиты и др.; - папилломатозе гортани; - рассеянном склерозе: - некоторых злокачественных опухолях: меланоме кожи и гла - за; раке почки, мочевого пузыря, яичника, молочной железы: саркоме Капоши, миеломной болезни, а также как средство, снимающее интоксикацию при облучении и химиотерапии.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ Острый гепатит В Рекомендуется назначать внутримышечные инъекции по 1 млн. ME (в тяжелых случаях по 2 млн. ME) 2 раза в сутки в течение 10 дней. Подобный курс лечения может быть продолжен до 2-3 не- дель в зависимости от клинического статуса больного, или по 1 млн. ME два раза в неделю в течение нескольких недель. Хронический активный гепатит В Лаферон назначается внутримышечно по 3-4 млн. ME три раза в неделю в течение 2-х месяцев. После нормализации АлаТ назначают поддерживающую дозу препарата 2 млн. ME 3 раза в неделю в течение еще 2-х месяцев для закрепления терапевти - ческого эффекта. В некоторых случаях рекомендуются дозы в 2,0-2,5 раза большие (для Интрона А - аналога Лаферона). ОРВИ у взрослых и детей Интраназально: взрослым 100 тыс. МЕ/мл в каждый носовой ход 6-8 раз в день по 4 капли 3-5 дней; детям, в том числе но - ворожденным, 50 тыс. МЕ/мл 4 капли в каждый носовой ход 3-6 раз вдень в течение 3-5 дней. При тяжелой форме ОРВИ внутримышечно по 3 млн. ME ежедневно в течение 2-3 дней для взрослых и по 1 млн. ME ежедневно для детей в течение 2-3 дней.

Гнойно-септические заболевания, перитонит, множественные абсцессы брюшной полости Назначается внутривенно по 2-4 млн. ME 1 раз в сутки, об - щая доза 12-16 млн. ME на курс. Не исключена целесообраз - ность одновременного эндолимфатического введения 2-4 млн. ME 1 раз в сутки. Герпетические инфекции Опоясывающий лишай Назначают по 1 млн. ME внутримышечно +2 млн. ME в 5 мл физиологического раствора подкожно в несколько точек вокруг зоны высыпания. Продолжительность лечения 5-7 дней. Кожные герпетические высыпания Ежедневное внутримышечное или подкожное (вокруг очага) введение препарата в дозе 2 млн. ME, Лечение можно сочетать с местным применением (аппликациями) на герпетические па - пулы. Генитальная герпетическая инфекция Ежедневное внутримышечное введение в дозе 2 млн. ME в сочетании с локальным применением препарата в виде аппли - каций в область высыпаний.

Герпетические кератоконъюнктивиты Внесение раствора Лаферона (1 млн. ME в 5 мл физиологи - ческого раствора) под конъюнктиву лаза по 2-3 капли через каждые 2 часа в течение 7-10 дней: по мере исчезновения симптомов заболевания препарат вносить реже. Папилломатоз гортани Внутримышечное (а при возможности - перифокальное) вве - дение Лаферона в дозе 100-150 тыс. МЕ/кг веса тела ежеднев- но в течение 20-25 дней. Подобные курсы рекомендуется пов - торять с интервалом 1-1,5 месяца в течение полугода, а затем через 2-3 месяца в течение последующего полугода. Лаферо - нотерапию целесообразно начинать после удаления опухоли. Рассеянный склероз Внутримышечно по 1 млн. ME 2-3 раза в сутки в течение 10-15 дней с последующим введением по 1млн. ME 1 раз в неделю в течение полугода.

Злокачественные опухоли Меланома кожи Внутримышечное введение по 3 млн. ME в сутки в течение 10 дней с последующим повторением указанных курсов с интерва- лом 1,5 месяца на протяжении полугода или: эндолимфальное введение Лаферона по 3 млн. ME 4 раза с интервалом 48 часов с последующими лимфотропным введением препарата ежемесяч - но в течение 4-х дней по 1 млн. ME. Оптимальным вариантом лечения злокачественной меланомы кожи является комбинация общепринятых методов хирургичес - кого удаления опухоли с химиотерапией в сочетании с Лаферо - ном по вышеуказанному курсу. Увеальная меланома Парабульбарно ежедневно по 1 млн. ME (разведенный в 1 мл воды для инъекций) в течение 10 дней; повторные 10-дневные введения проводятся через 20 дней, дважды: общий курс Лафе - рона составляет 30 млн. ME. Не исключена необходимость пов - торных курсов через 45 дней; лечение Лафероном сочетают с фотодеструкцией опухоли и бета-аппликацией. Рак почки Внутримышечно по 3 млн. ME ежедневно в течение 10 дней: повторные курсы проводят с интервалом 3-5 недель в течение полугода, а затем с интервалом 1,5-2 месяца в течение года.

Рак мочевого пузыря Назначают внутрипузырные инстилляции в дозе 5-10 млн. ME на инстилляцию 3-6 раз. Общая курсовая доза 30 млн. ME. Пов - торять каждые 2-3 месяца в течение 1-2 лет. Рак яичника Внутрибрюшинно во время хирургического вмешательства и в последующие 5 дней - в дренаж - по 5 млн. ME; дальнейшее введение Лаферона - внутримышечно по 3 млн. ME в течение 10 дней между курсами химиотерапии; общая доза Лаферона составляет 90 млн. ME. Последующие курсы могут назначаться с интервалом в 2-3 месяца в течение 1-1,5 лет: 3 млн. ME в те - чение 10 дней. Рак молочной железы Назначают внутримышечно по 3 млн. ME ежедневно в тече - ние 10 дней. Повторные курсы проводят в течение года с интер- валом 1,5-2 месяца, а затем в 2-3 месяца (в зависимости от клинического статуса); целесообразно чередовать курсы лафе - ронотерапии с курсами химиотерапии (или лучевой терапии). Саркома Капоши Внутримышечно по 3 млн. ME ежедневно в течение 10 дней.

Лечение сочетают с монохимиотерапией проспидином; повтор - ные курсы - 1 раз в месяц в течение полугода. Миеломная болезнь Внутримышечно ежедневно в течение 10 дней по 3 млн. ME, повторные курсы - 1 раз в 1,5-3 месяца (4-6 раз в течение года). Для Роферона-А (аналога Лаферона) рекомендуется следую - щая схема лечения при хроническом миелолейкозе: препарат вводят внутримышечно или подкожно на протяжении 8-12 не - дель. Дозировки следующие: 1-3 день: 3 млн. МЕ в сутки; 4-6 день: 6 млн. ME в сутки; 7-8 день: 9 млн. ME в сутки. При наличии клинического эффекта лечение продолжается до достижения полной гематологической ремиссии, однако общий срок лечения не должен превышать 18 месяцев. Волосатоклеточный лейкоз Рекомендация приводится по методу, описанному для Интро - на А (аналогу Лаферона). Назначается подкожно по 2 млн. ME через день на срок до 6 месяцев и более до полной нормализа - ции гемограммы.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Длительное (несколько месяцев) применение Лаферона в до- зах 3 млн. ME и более противопоказано при тяжелых аллерги - ческих заболеваниях, а также при беременности (угроза срыва). Надо очень осторожно применять Лаферон при осложнениях после трансплантации, так как, нормализуя иммунитет, он мо - жет стимулировать отторжение.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ При инъекционном применении Лаферона в дозах Змлн. ME и выше у некоторых лиц вначале возможен незначительный и кратковременный озноб, повышение температуры, повторные инъекции переносятся спокойнее. При длительных курсах иног - да отмечается лейко - и тромбоцитопения, устраняемая умень - шением дозы.

ОСОБОЕ УКАЗАНИЕ Лаферон совместим с другими лекарственными препаратами и особенно успешно действует вместе с антибиотиками (там, где они рекомендуются). Поэтому применение Лаферона не ис - ключает, а способствует другим лечебным процедурам.

ФОРМА ВЫПУСКА Ампулы, содержащие по 100 тыс. ME, 1 млн. ME, 3 млн. ME.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ Ампулы следует хранить в условиях бытового холодильника (+4-+10С). Срок хранения 2 года с момента приготовления.